Події відбуваються під час В'єтнамської війни, коли головний герой Лінкольн Клей повертається додому в Нью-Бордо після служби. Проте місто, яке він залишив, сильно змінилося: мешканці ведуть подвійне життя, процвітають корупція, насильство та залякування. Колишній солдат стикається з кримінальним світом та створює власну банду, щоб кинути виклик місцевому мафіозному угрупованню.

Розробники підкреслюють, що сюжет Mafia III став непередбачуваним у серії, надаючи гравцеві більше свободи дій та вибору, ніж у попередніх частинах. Це відкриває шлях до нових сюжетних ліній та можливого продовження серії в майбутньому.

Крім оновленого сценарію, гра пропонує низку нових можливостей: пересування на човнах, вдосконалену стрілянину за кермом, захоплюючі динамічні погоні, деталізовані пейзажі та реалістичні ефекти тіней.